近日，英国纽卡斯尔大学（Newcastle University）牵头的一项国际研究在《自然·免疫学》（Nature Immunology）上发表，深入揭示了实体瘤患者对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade，ICB）疗法产生耐药的机制，并提出一种全新的组合治疗策略，有望造福对单一ICB疗法无效的患者。
研究负责人、纽卡斯尔大学免疫调控学者Shoba Amarnath博士表示：“识别这一机制非常关键，它帮助我们判断哪些患者不会对单一的ICB治疗（如抗PD-1抗体）产生反应，却可能从我们发现的新组合疗法中获益——也就是联合使用抗CD30抗体。”
她指出：“只需为这类患者增加抗CD30治疗，就可能显著改善其抗癌反应，避免宝贵治疗时间的浪费和不必要的毒副作用。尽管我们的研究聚焦于皮肤癌，但我们相信，这一新策略也将对肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤患者带来帮助。”
超六成患者对ICB无效，新模型揭示关键机制
ICB作为一种革命性的免疫疗法，能够解除T细胞“刹车”，让免疫系统更有效地识别和清除肿瘤。然而，超过60%的实体瘤患者对这类治疗无反应，不仅难以获益，还可能承受高额费用和免疫相关毒性。
本项研究首次通过一种新型小鼠模型，专门在T调节细胞（Tregs）中敲除PD-1分子，发现ICB疗法在某些情况下会增强Tregs的免疫抑制功能，反而促进肿瘤生长。这一发现颠覆了人们对ICB普遍增强免疫活性的认知。
研究人员进一步发现，ICB治疗会促使Tregs表达多个其他免疫检查点蛋白，其中CD30的表达尤为关键。通过联合使用抗CD30抗体，研究团队成功在小鼠模型中逆转了ICB耐药现象。
抗CD30免疫毒素或为多种实体瘤带来新希望
研究指出，一种名为Brentuximab Vedotin（BV）的抗CD30免疫毒素药物，已被用于治疗某些血液肿瘤。研究团队认为，将其与抗PD-1药物联合使用，有望扩展至对ICB无反应的实体瘤治疗中。
在美国进行的一项II期临床试验中，抗PD-1疗法联合BV用于难治性转移性皮肤黑色素瘤患者，显著提升了患者的中位生存期至24%。这为晚期ICB耐药患者带来了全新的生存希望。
Tregs呈现干细胞特性，后续研究正在推进
Amarnath博士补充道：“我们还发现，在ICB治疗期间，Tregs不仅表达更多的免疫抑制分子，同时表现出类似干细胞的特性。这为我们未来开发更具针对性的疗法提供了新靶点。”
目前团队正在继续探索这些Tregs中高表达的新型免疫分子及肿瘤相关蛋白的功能及其治疗潜力，目标是进一步提高ICB在实体瘤治疗中的疗效。
她强调：“如果没有这项新开发的小鼠模型，我们无法获得如此深入的认知。未来通过靶向Tregs中的关键分子，有望彻底改变实体瘤患者的治疗前景。”
