近日，由美国希望之城（City of Hope）牵头的国际研究团队在《Science Advances》期刊上发表了一项突破性研究，首次全面揭示了癌症治疗中的一个“游击队式”目标——粘附斑蛋白Paxillin的复杂作用机制。研究表明，尽管Paxillin本身结构高度无序、动态变化频繁，但其与另一个关键蛋白——粘附斑激酶（Focal Adhesion Kinase，FAK）的结合过程中，存在一个可被靶向的稳定结合位点，这为“无结构蛋白”的药物开发带来了新的希望。
“干扰Paxillin与粘附斑的相互作用，在癌症治疗中具有直接的临床相关性。”希望之城医学肿瘤学Arthur & Rosalie Kaplan讲席教授Ravi Salgia博士表示，“我们可以开发出精准的治疗手段，靶向癌细胞中特异性活跃的Paxillin功能，同时尽量避免对正常细胞的影响。”
三十年追踪，揭示“变形蛋白”的潜在靶点
Paxillin是一种位于细胞粘附斑中的关键连接蛋白，参与细胞对微环境的感知与响应。在肿瘤微环境中，Paxillin可帮助癌细胞逃避免疫监测、改变形态并获得抗药性。早在1995年，Salgia团队便首次克隆出人类Paxillin全长基因，多年来持续探索其结构与功能。
本项研究聚焦于Paxillin与其关键结合伙伴FAK的相互作用。尽管这两个蛋白共享大量结合位点、并处于不断变动的状态，研究团队最终锁定了Paxillin与FAK中FAT结构域结合的“稳定收缩”区域：为了进入狭窄的结合位点，Paxillin与FAT必须“收缩”自身结构，但在结合后仍保留一定的柔性，与更广泛的粘附斑蛋白网络互动。
“我们的研究揭示了一种此前较少被关注的蛋白互作机制，这可能对其他无序蛋白也具有参考价值。”Salgia博士指出。
多种高精尖技术协同，锁定“动态目标”
由于无序蛋白缺乏固定结构，一直被认为难以作为药物靶点。在本项研究中，团队通过巧妙整合多种手段打破技术瓶颈。他们首先借助类似医学MRI的核磁共振波谱技术，精细解析了Paxillin的结构特征，随后结合分子动力学模拟，重建其与FAK的结合过程，最后构建了精确的三维计算机模型，展示两者在结合位点上的“结构收缩”及其柔性调节机制。
“单一方法无法捕捉这种复杂交互，正是多技术联用才让我们得以完整刻画这一过程。”论文第一作者、希望之城定量医学与计算生物系助理研究教授Supriyo Bhattacharya博士表示。
本项研究由希望之城Ravi Salgia博士团队牵头，参与者还包括蛋白无序结构专家Prakash Kulkarni博士，马里兰大学光谱学专家John Orban博士（共同通讯作者）及美国国家标准与技术研究院（NIST）科研人员。
参考文献：Supriyo Bhattacharya et al, Conformational dynamics and multimodal interaction of Paxillin with the focal adhesion targeting domain, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adt9936
