近年来，肠道微生物组在人体健康中的作用被广泛研究，已知它能影响免疫系统、神经系统，乃至代谢疾病。如今，斯坦福大学的科学家们正在探索一种全新策略：通过基因工程手段改造肠道菌群，来分解导致肾结石形成的关键物质草酸（oxalate），为疾病治疗开辟新方向。相关成果近日发表于《Science》杂志。
本次研究的核心是对一种人类肠道中常见的细菌 Phocaeicola vulgatus 进行改造，使其具备分解草酸的能力。研究团队还让该菌能以一种来自海藻的营养物质——紫菜多糖（porphyran）为“食物”，从而实现对其数量的外部控制。通过是否添加紫菜多糖，研究人员可以让该菌大量繁殖或被“饿死”，实现精准“开关”。
整个研究分为三个阶段：在大鼠模型中测试、在健康人群中进行临床试验、以及在一种名为“肠源性高草酸尿”（EH）的患者中尝试治疗。这类患者因草酸吸收过多而易形成肾结石，缺乏有效治疗手段。
在大鼠实验中，摄入草酸较高饮食的大鼠，在添加改造菌株后，其尿液中草酸浓度最高下降了47%。当研究人员通过模拟胃旁路手术诱发EH后，普通菌株组尿草酸升高了51%，而改造菌组则完全避免了这一升高。
更重要的是，这种改造菌在停止提供紫菜多糖后，可以有效清除，为“可控性”提供了有力证据。
随后，研究团队在39名健康志愿者中开展了I/IIa期临床试验。结果显示，该菌株在人体肠道中的定植是剂量依赖的：紫菜多糖添加量越多，菌群数量越多；一旦停止提供，菌群数量在大多数受试者体内随之下降。
但也存在意外情况：两名受试者即使使用抗生素治疗后，体内仍持续存在该菌。研究者发现，这可能是因为改造菌与肠道中其他菌群发生了基因水平的交换，使其获得了额外生存能力。幸运的是，受试者未出现不良反应，但也提示改造菌在体内的遗传稳定性仍有待提升。
在对EH患者的试验中，六名接受治疗的患者平均尿草酸水平下降了27%。虽然这一数据在统计学上尚未显著，但为未来扩大样本规模、优化治疗方案提供了初步依据。研究人员也在这些患者中发现了基因转移现象，部分改造菌的功能逐渐减弱，但并未引发安全性问题。
研究团队总结指出：“我们首次证明可以在人体中长期高水平定植一种工程化的肠道共生菌。只要配合适当的胃部保护措施，单次给药即可实现有效定植。即使在高剂量紫菜多糖下，治疗也表现出良好的耐受性与安全性。”
这项研究为未来“可控益生菌”治疗慢性疾病的探索提供了可行性范式，也揭示了其中潜在的挑战，尤其是如何降低细菌在体内的基因突变与功能漂移风险。随着工程微生物技术的发展，“活体药物”有望成为新一代精准医疗工具。
参考文献：Weston R. Whitaker et al, Controlled colonization of the human gut with a genetically engineered microbial therapeutic, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu8000
