神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是一种在儿童中常见且极具隐匿性的恶性肿瘤，来源于交感神经系统的细胞，可发生在身体各个部位，多见于五岁以下儿童。其临床表现差异极大：约有一半病例的肿瘤甚至无需治疗便会自行消退，而另一半则呈现出极为迅速的进展。后者虽然在早期对化疗反应良好，但往往在一至两年内复发，并且复发后的治疗难度极高。临床上，侵袭性神经母细胞瘤常具有MYCN癌基因拷贝数异常增多这一分子特征。
近期，由德国柏林夏里特医学院（Charité—Universitätsmedizin Berlin）与马克斯·德尔布吕克中心（Max Delbrück Center）联合成立的实验与临床研究中心（Experimental and Clinical Research Center, ECRC）团队取得重要突破。研究发现，MYCN基因在肿瘤细胞中所处的位置——是位于染色体上还是游离于染色体外——会显著影响肿瘤的生物学行为。尤其值得关注的是，当MYCN基因位于染色体外、以环状DNA（extrachromosomal DNA）形式存在时，肿瘤细胞会进入一种“休眠”状态，从而对现有疗法产生天然抵抗力。相关成果已发表于《Cancer Discovery》。
癌基因藏身于微小DNA环上
ECRC肿瘤异质性与儿童肿瘤耐药性研究组负责人Jan Dörr博士指出，MYCN阳性的神经母细胞瘤一直是治疗难题。为了探明MYCN在肿瘤细胞中的具体作用机制、对其他基因表达的调控方式，以及如何更有效地清除这些肿瘤，研究团队联合国际多方力量展开深入分析。
Henssen教授领导的另一研究组此前发现，在部分儿童肿瘤中，癌基因往往并不位于染色体DNA上，而是“藏身”于多个小型的环状DNA分子中。这种环状DNA在细胞分裂时的分配是随机的，与染色体DNA严格的等量分裂不同。因此，一个肿瘤内部可能同时存在两类细胞：MYCN拷贝数极高的高度侵袭性细胞与拷贝数极低的低活性细胞。
休眠细胞：化疗的盲区
为了进一步研究不同细胞亚群的特性，研究团队与马克斯·德尔布吕克中心空间蛋白质组学研究组合作，首次建立了能够分离不同MYCN拷贝数细胞的方法，并系统分析了它们的蛋白质组成及表型差异。实验显示：
- MYCN拷贝数高的细胞在化疗中容易被迅速杀死。
- MYCN拷贝数低的细胞则进入类似“深度睡眠”的状态（senescence），暂时停止分裂，从而逃避了化疗的攻击。
然而，这些休眠细胞并非永久沉睡。虽然目前尚未完全揭示唤醒它们的具体信号机制，但一旦被激活，这些细胞便可再次进入快速增殖阶段，导致肿瘤复发。
联合疗法清除隐匿细胞
“针对衰老或休眠细胞的药物已经存在。”Dörr博士介绍道。团队在小鼠模型中验证了化疗+清除休眠细胞药物的联合策略：先用化疗杀灭增殖迅速、MYCN拷贝数高的细胞，再用第二类药物精准清除处于休眠状态的细胞。结果显示，这种组合显著提升了治疗效果，减少了复发风险。
不过，这一策略并非适用于所有肿瘤类型。Dörr指出，该方法更适合MYCN或其他癌基因位于染色体外环状DNA上的肿瘤。对于癌基因位于染色体上的肿瘤，可能需要采用完全不同的治疗思路。
跨肿瘤应用潜力与未来方向
下一步，团队计划系统筛选更多能够在保留正常细胞的前提下，选择性攻击休眠肿瘤细胞的小分子化合物。同时，Henssen教授认为，这一策略也可能适用于其他存在染色体外癌基因的恶性肿瘤，包括部分高度恶性的脑肿瘤。
该研究不仅揭示了肿瘤耐药与复发的全新分子机制，也为治疗高风险神经母细胞瘤开辟了新思路。更重要的是，它强调了在癌症精准治疗中，基因定位与结构特征与基因突变本身同样重要，这或将推动未来个体化治疗方案的进一步发展。
参考文献：Giulia Montuori et al, Extrachromosomal DNA-Driven Oncogene Dosage Heterogeneity Promotes Rapid Adaptation to Therapy in MYCN-Amplified Cancers, Cancer Discovery (2025). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-1738
