在药物研发领域，一项新的人工智能工具有望改变传统模式。哈佛医学院的研究人员设计出一种名为 PDGrapher 的人工智能模型，它能够识别细胞中导致疾病的多重因素，并预测能够使细胞恢复健康功能的治疗方案。相关成果已发表于《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）。
与传统依赖单一靶点的药物发现方法不同，PDGrapher 聚焦于多重致病驱动因子，能够找出最可能将病变细胞转变为健康状态的基因，并推荐最佳的单一或组合治疗靶点。研究人员指出，这一方法不仅有望加速药物发现，还可能为长期难以攻克的疾病打开新局面。
研究团队表示，传统药物研发就像“品尝上百道菜，寻找偶然符合口味的一道”，而 PDGrapher 更像是一位“大厨”，明确知道需要什么样的味道，并能精准组合食材。
尽管过去的靶向药物（如激酶抑制剂）在某些癌症治疗中取得了成功，但当疾病由多条信号通路和基因交织驱动时，这种单靶点模式往往显得不足。PDGrapher 的优势在于能够审视细胞的整体状态，找出真正能逆转病变的组合，即便科学家尚未完全明晰这些化合物的具体作用分子。
AI如何运作
PDGrapher 属于图神经网络（graph neural network），能够分析基因、蛋白质和信号通路之间的复杂联系，并预测最可能修复细胞功能的治疗组合。研究人员利用包含疾病细胞“治疗前后”变化的大型数据集训练了模型，随后在 11 种癌症的 19 个数据集上进行了测试。
△在给定某种疾病样本的基因表达、一个代理因果图以及一组干预因子（perturbagens）的情况下，PDGrapher 的反应预测模块 ƒr 可以预测该样本对每个干预因子的基因表达反应。ƒr 将干预因子的作用在图中表示为边的破坏。https://github.com/mims-harvard/PDGrapher
结果显示，该工具不仅准确预测出已知的有效药物靶点（这些靶点在训练时被刻意排除），还发现了一些新的潜在候选。例如，它将 KDR（VEGFR2） 指出为非小细胞肺癌的靶点，这与现有临床证据一致；同时它还强调了 TOP2A 的重要性，这一酶已被部分化疗药物靶向，最新研究提示其抑制作用可能抑制非小细胞肺癌的转移。
与同类模型相比，PDGrapher 在预测准确性上高出 35%，运算速度最高快 25 倍。
对未来医学的意义
研究人员表示，这种新方法能够优化药物研发过程，因为它直接寻找能够逆转病理状态的关键靶点，而不是逐一推演每个可能的变化。这不仅加快了筛选过程，也让研究重点更为集中。
对于复杂疾病（如癌症）而言，单一药物往往难以长期奏效，而 PDGrapher 能够同时识别多重靶点，有望帮助设计个性化的联合治疗方案。未来，经过严格验证，该模型或将用于分析患者的细胞特征，帮助制定个体化疗法。
此外，PDGrapher 还能揭示药物组合为何有效，从而带来新的生物学见解，推动生物医学研究更进一步。研究团队目前已将其应用于帕金森病、阿尔茨海默病等脑部疾病的探索，并与马萨诸塞总医院的 XDP 中心合作，研究 X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征的潜在新靶点。
“我们的最终目标，是绘制一幅能够在细胞层面逆转疾病的清晰路线图。” 研究负责人、哈佛医学院生物医学信息学副教授 Marinka Zitnik 表示。参考文献：Guadalupe Gonzalez et al, Combinatorial prediction of therapeutic perturbations using causally inspired neural networks, Nature Biomedical Engineering (2025). DOI: 10.1038/s41551-025-01481-x
