近期，一项由Calico Life Sciences、斯坦福大学、麻省理工学院Broad研究所及其他合作团队完成的研究在预印本平台bioRxiv发布，揭示了大脑局部环境在小胶质细胞（microglia）衰老中的核心作用。研究显示，当年轻供体的髓系细胞移植到老年小鼠大脑时，这些细胞很快表现出衰老表型；而将老年髓系细胞移植到年轻大脑，则会呈现出更年轻的特征。这一发现表明，小胶质细胞的衰老更多受到大脑微环境的驱动，而非细胞自身的自我编程。
小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，也是老龄化大脑中受影响最明显的细胞类型之一。研究团队建立了“可扩展、可遗传改造的体内异龄髓系细胞置换系统”，通过这一系统，他们确认局部大脑环境是驱动小胶质细胞衰老的主要因素。
研究方法包括对年轻与老年小鼠的皮层和小脑进行单细胞转录组测序及免疫细胞蛋白图谱绘制，识别了小胶质细胞、巨噬细胞、粒细胞、T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞），并发现了皮层与小脑小胶质细胞在年轻状态下的基因表达差异。随后，研究团队设计了基于骨髓条件化与CSF1R抑制剂处理的髓系细胞置换方案，对3个月和18个月的小鼠进行了实验。
实验结果显示，置换后的髓系细胞会根据所处脑区呈现区域特异性的转录、形态和铺展特征。例如，将年轻细胞移植到老年小鼠皮层时，这些细胞的基因表达发生变化，并出现与老年皮层小胶质细胞相似的形态变化，如表面积缩小、分支缩短和分支减少；而在小脑中未观察到相同变化，提示中枢神经系统内的局部信号驱动了基因表达和形态的区域性衰老变化。
此外，研究还发现STAT1信号通路是调控小胶质细胞衰老的重要轴线。老年大脑中的野生型与置换小胶质细胞均表现出显著的干扰素反应及STAT1上调，而阻断STAT1信号可阻止置换细胞的衰老进程。研究还指出，自然杀伤细胞是老年小胶质细胞干扰素信号的重要驱动因素。这一发现意义重大，因为NK细胞在衰老人类及小鼠中积累与认知受损相关，而在阿尔茨海默病模型中，NK细胞的耗减可改善认知并降低神经炎症。
研究团队表示，尽管当前结果为理解小胶质细胞衰老提供了新视角，但仍有若干未解之谜，例如自然细胞耗减对脑中其他细胞类型（如少突胶质细胞）的影响，以及髓系细胞在其他脑区如何响应局部环境信号。
这项研究为未来探索“小胶质细胞衰老调控因子”及开发针对衰老相关疾病的新型疗法提供了重要基础。
