近日，发表在《Nature Structural & Molecular Biology》上的一项研究首次证实：一种已经被批准用于临床的口服药物 托伐普坦（tolvaptan），能够稳定几乎所有突变版本的人类蛋白质——不论突变出现在序列的哪个位置。这一发现为罕见病的治疗带来了全新可能。
研究团队以与肾功能密切相关的 加压素V2受体（V2R） 为研究对象，在实验室中构建了约7000种突变版本。V2R的功能障碍会导致肾脏细胞无法正确响应加压素，从而引发肾性尿崩症（NDI，又称精氨酸加压素抵抗症）。该病表现为尿液无法浓缩，患者会出现极度口渴和大量稀释尿液，是一种罕见疾病，患病率约为1/25,000。
进一步针对患者中已知的突变进行实验时，研究人员发现，托伐普坦能使87%的致病突变V2R恢复到接近正常水平——具体表现为在 69种已知致病突变中修复了60种，在965种预测的致病突变中修复了835种。
研究第一作者、巴塞罗那基因组调控中心（CRG）博士后Taylor Mighell解释说：“在细胞内，V2R需要通过严格管理的运输系统到达细胞表面。但突变会导致‘交通堵塞’，使其被困在细胞内部。托伐普坦能稳定受体足够长的时间，让细胞质控系统放行它，顺利抵达正确位置。”
此前研究显示，绝大多数突变是通过破坏蛋白的稳定性发挥作用，使其更容易处于“不稳定”的状态。托伐普坦之所以能发挥作用，是因为它能促进蛋白质保持折叠的稳定形态，从而抵消突变带来的影响。
该研究是首个“几乎通用型药理伴侣（pharmacological chaperone）”的概念验证，意味着药物可以像“分子护航员”一样，不论突变在哪个位置，都能稳定蛋白质结构。在V2R实验中，成功率接近九成。
这一发现对罕见病治疗具有深远意义。全球约有3亿人患有罕见病，大多数由DNA突变引起。虽然单一罕见病患者数量有限，但突变类型多样，使得研发针对某一特定突变的药物既缓慢又缺乏商业吸引力。大部分现有疗法只能缓解症状，而无法解决病根。研究显示，约40%–60%的罕见病突变与蛋白稳定性相关，如果未来证实被“拯救”的蛋白功能正常，这一策略将为药物研发提供新路线：不再针对单一突变，而是寻找能够稳定整个蛋白的药物。
值得注意的是，V2R属于人体最大的受体家族——G蛋白偶联受体（GPCRs）。该家族约有800个基因，是已批准药物中三分之一的作用靶点。许多罕见病乃至常见疾病，都与GPCR折叠或运输异常相关。
研究负责人、英国Wellcome Sanger研究所及CRG的Ben Lehner教授指出：“如果我们在V2R上发现的规律同样适用于其他GPCR成员，未来药物研发的方向可能会从漫长的‘定制分子’探索，转向开发广谱或通用型药理伴侣。这将极大加速多种遗传病的治疗进程。”
