麻省理工学院（MIT）的研究团队近日开发出一种全新的三维人脑组织模型——Multicellular Integrated Brains（miBrains），这是首个将人脑所有主要细胞类型——包括神经元、胶质细胞及血管系统——整合在同一培养体系中的体外模型。研究成果已发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）。
这些模型源自个体供体的诱导性多能干细胞（iPSCs），不仅能复制人脑组织的关键结构与功能，还具备高度定制性，可通过基因编辑模拟特定疾病状态，并可批量生产，用于大规模药物筛选和神经疾病研究。
虽然每个miBrain样本的体积不足一枚硬币，但它的科学价值却极为可观——对于研究者和药企而言，这意味着一种能更真实反映人脑复杂生物学的新型“活体实验平台”。
“miBrain是目前唯一包含人脑全部六种主要细胞类型的体外系统。”本研究的资深作者、MIT皮考尔学习与记忆教授李慧慈（Li-Huei Tsai）表示。“在首次应用中，miBrain帮助我们揭示了阿尔茨海默病常见遗传标记如何通过细胞间相互作用引发病理变化。”
联合资深作者包括MIT著名生物工程学家Robert Langer教授，以及现任纽约西奈山医学院教授、曾在蔡实验室任博士后的Joel Blanchard。研究由哈佛医学院及麻省总医院助理教授Alice Stanton和Arbor Biotechnologies高级科学家Adele Bubnys共同领导。
打破模型局限：从单细胞到“微型大脑”
传统脑研究模型各有优劣：单一细胞培养简便快速，但缺乏细胞间互动；动物模型虽能呈现复杂性，却成本高、周期长，且与人类存在物种差异。
miBrains兼具两者优势——既具备实验可控性和可扩展性，又能够在三维组织结构中真实模拟神经元、胶质细胞及血管间的复杂互动。更重要的是，它们来源于患者自身的基因背景，可实现个体化疾病建模与精准药物评估。
研究团队利用水凝胶“neuromatrix”模拟人脑细胞外基质（ECM），通过多糖、蛋白聚糖及基膜成分的混合，为六种脑细胞提供了合适的支架与生长环境。经过长期实验优化，他们找到了能形成功能性“神经血管单元”的理想细胞比例，实现了自然自组装和信号传导、免疫反应、血脑屏障等关键功能。
“这种模块化设计让miBrain与众不同，”Stanton指出，“它能精确控制输入的细胞类型、遗传背景及传感器配置，非常适合疾病建模与药物测试。”
miBrain揭示阿尔茨海默病关键机制
为了验证模型性能，研究团队以阿尔茨海默病的高风险基因变体APOE4为切入点。该基因由星形胶质细胞（astrocytes）主要产生，但其如何影响疾病进程一直不明。
研究人员在miBrain中将携带APOE4的星形胶质细胞与其他携带正常APOE3变体的细胞共同培养，结果发现，只有在完整的多细胞环境中，APOE4星形胶质细胞才表现出与阿尔茨海默病相关的免疫活化特征。
进一步实验显示，miBrain中携带APOE4的模型积累了淀粉样蛋白与磷酸化tau蛋白，而APOE3模型没有出现这一现象。当研究者移除模型中的小胶质细胞（microglia）时，磷酸化tau显著减少；而当星形胶质细胞与小胶质细胞共同分泌的培养液被加入模型后，tau水平再次上升。
这些结果首次直接证实了小胶质细胞与星形胶质细胞之间的分子“对话”是阿尔茨海默病病理形成的重要环节。
未来展望：迈向个性化“微脑医学”
未来，研究团队计划在miBrain中引入微流控系统，以模拟血液流动；并利用单细胞RNA测序等技术进一步解析细胞间的分子通讯。
他们相信，miBrains不仅能推动阿尔茨海默病研究，也将成为其他神经疾病与药物开发的重要平台。
“随着药物研发领域减少动物实验的趋势加快，像miBrain这样的系统将成为关键的替代工具。”Langer表示。
“我们期待未来能为每位患者定制专属miBrain模型，真正推动个体化医学的发展。”蔡教授补充道。
参考文献：Engineered 3D Immuno-Glial-Neurovascular Human miBrain Model, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2511596122
